价格较同类产品贵好几倍！首款可降解“补心神器”上市后使用情况如何？
中国研发的全球首款生物可降解卵圆孔未闭（PFO）封堵器自去年9月获批上市以来，在临床上的使用情况如何？第一财经记者日前从业内多方了解到，这款原创的国产心脏封堵器手术正在全国各地医院试点开展，不仅仅包括大城市的三甲医院，也有一些地级市医院。不过，这款可降解医疗器械产品的价格较非可降解的同类产品贵好几倍。源自中国的“全球首创”去年9月，乐普医疗发布公告称，旗下上海形状记忆合金材料有限公司自主研发的MemoSorb生物可降解卵圆孔未闭封堵器获批，用于年龄在18岁至60岁，发生过因不明原因脑卒中的卵圆孔未闭患者。卵圆孔是心脏左右心房之间的一个结构，在胎儿发育阶段，卵圆孔未闭合，可供左右心房的血液流通。随着新生儿出生，形成融合的永久性房间隔，如果房间隔未融合，就会形成卵圆孔未闭（PFO）的情况。大部分PFO无症状，但也有PFO患者可能出现多种临床表现形式，以不明原因卒中、偏头痛最为常见，严重时可能需要通过手术治疗。PFO封堵术可以被视为“补心术”，通过手术可有效预防相关卒中、缓解相关疾病症状。根据乐普的公告信息，与传统金属PFO封堵器相比，MemoSorb生物可降解卵圆孔未闭封堵器采用生物医用高分子材料制成，植入人体后将起到临时桥梁作用，引导自体组织生物修复后，逐步降解成二氧化碳和水排出体外，在成功闭合卵圆孔的同时，实现“植入无残留”，避免金属封堵器终身留于体内可能带来的并发症风险，也能为未来穿刺房间隔等介入治疗留出安全通路。值得关注的是，这款生物可降解PFO封堵器为全球首款，就连美国FDA也尚未批准过任何企业的可降解封堵器产品。这款产品可以称为“全球首创”。一位资深临床专家对第一财经记者表示：“这款产品虽然还不能在我们医院常规使用，但进行进院常规使用的申请。”另一位从事PFO封堵术的临床医生也告诉第一财经记者：“这款封堵器在临床上的使用还是比较方便的，可降解材料在PFO适应证上的应用效果更好。”近年来，可降解材料在心血管介入治疗中的应用趋于广泛。此前，生物可降解心脏支架已经验证了临床使用的安全性和有效性，这也推动了新一代可降解封堵器等医疗器械产品的研发进程。第一财经记者查询公开资料发现，目前生物可降解封堵器除了获批用于PFO之外，还用于室间隔缺损（VSD）。此外，房间隔缺损（ASD）适应证也在等待监管部门审批。不过，目前参与可降解封堵器研发的企业数量并不多，仅有个位数。2019年至今，中国临床试验注册平台上显示的与可降解PFO封堵器临床试验相关的企业仅有上海形状记忆公司的一项干预性研究以及上海锦葵医疗注册的一项观察性研究。另据第一财经记者了解，深圳和山东也各有一家企业在研发相关产品。为何贵了不止一点点？据《卵圆孔未闭介入治疗年度报告2022》显示，我国PFO治疗已达4万例左右，位居结构性心脏病介入治疗病例首位。“PFO患者的人群基础庞大，封堵器是一个很大的市场。”一位三甲医院心内科医生告诉第一财经记者，“患者和家属一听到可降解的概念，往往会更愿意尝试，即便耗材的价格更贵。但实际上，他们应该更加谨慎一些。”第一财经记者从业内了解到，MemoSorb这款产品的价格与同类非可降解封堵器相比，贵了不只是一点点。一位在临床上做过MemoSorb封堵术的医生告诉第一财经记者，这款产品的价格在7万～8万人民币；另一位关注创新医疗器械的临床医生对第一财经记者表示，一台PFO可降解封堵器手术费大约在10万元人民币左右，其中主要是医疗耗材的价格。业内人士告诉第一财经记者，相比之下，目前中国市场上价格最高的PFO封堵器的价格不到3万元人民币，一些国产封堵器的价格更低，大约在1万～2万元人民币。这样比较下来，可降解封堵器的价格可以比同类非可降解封堵器的价格最多高出5～6倍。可降解封堵器之所以有如此高的定价，一位临床医生向第一财经记者解释道：“高出的溢价部分主要是因为这是一种创新的技术，研发成本高，而不在于它的成本有多高。”一位医疗器械公司心血管介入产品负责人向第一财经记者表示：“可降解封堵器使用的材料其实就是编织物，没有特别的成本。”他认为，创新医疗器械的成本相比成熟产品如果高出一点可以理解，如果高出过多，那么就会让人联想到中间是否存在“水分”。公开信息显示，已上市的MemoSorb采用生物医用高分子材料。一位专家告诉第一财经记者，已经上市的生物可降解封堵器的材料主要是人工合成高分子材料聚二氧环己酮的编织物。“生物可降解是一个系统工程，这个理念持续了半个多世纪，几代人穷尽心血研究，试图寻找适合的生物相容性较好的材料。”一位儿童心内科医生告诉第一财经记者，“比起医学来讲，本质上生物可降解更是一个关乎材料学的问题。”一位长期从事可降解封堵器研发的资深临床专家对第一财经记者表示：“创新医疗器械发展早期研发成本高，等过了几年上市的产品多了，费用自然就下来了。”可降解材料的安全性和有效性如何？上述专家还向第一财经记者透露，他做了十几年的动物研究，人体植入后观察了5～6年，基本上患者植入1年后复查时，封堵器就已经完全吸收。另一位从事相关可降解PFO封堵术的临床医生也告诉第一财经记者，目前他在临床上观察了两年的术后随访患者体内植入的封堵器已经降解完了。他表示：“两年的随访时间还是比较短，但理论上来说，这个产品是安全的。”但一位业内人士对第一财经记者表示，目前还没有看到国内可降解封堵器的随访数据。“医学应该更加严谨，降解过程中，1个月、3个月、6个月的患者情况和降解进展如何，是否有并发症，相关的数据应该更加透明。”他说道。也有业内人士质疑，可降解封堵器既然效果那么好，为何美国那么多医疗器械巨头至今尚未有相关产品开发上市成功？据第一财经记者了解，目前包括雅培在内的心脏介入器械巨头都没有相关的正在临床或者已上市可降解封堵器产品。一位业内人士对第一财经记者表示：“在国外，一款医疗器械产品上市都要通过大型随机对照试验（RCT）验证，按照美国FDA的标准，临床试验一定要验证到硬性终点才能获批，对于PFO适应证来说，就是要验证到降低中风的发生率才算成功，这极大地增加了临床试验的难度。”根据上海形状记忆公司于2021年在中国临床试验注册中心平台上登记的一项“前瞻性、多中心、随机对照评价生物可降解卵圆孔未闭封堵器和介入输送装置用于卵圆孔未闭封堵治疗的有效性和安全性的临床试验”信息，研究实施负责单位是合肥高新心血管病医院，研究时间为2021年1月5日至2025年3月5日，试验组和对照组各入组94人，主要评价指标为“封堵成功率”，器械成功率、手术成功率以及术后RLS分级情况为次要评价指标，安全性指标为附加指标。针对临床试验的测量指标，一位专家向第一财经记者解释道：“PFO以完全封堵作为主要终点是因为完全堵了才能预防中风以及PFO相关的症状。”但该器械究竟能多大程度上降低中风的风险，临床试验并未给出直接的对照验证。针对安全性的问题，上述专家称：“可降解封堵器临床试验和上市后已经有几百例应用了，目前来看安全性没有问题。无分流，且自身组织修复了，就达到治疗目的了。”欧美目前公布的与可降解封堵器的相关研究文献很少。公开资料显示，新加坡理工大学的研究人员此前研制过一款可完全降解房间隔缺损/卵圆孔未闭（ASD/PFO）“双伞”封堵器。该封堵器左右心房的伞盘使用PCL制造，具有更好的锚定性，两伞盘上的薄膜由聚己内酯–丙交酯共聚物制成 。动物试验显示，当封堵位置欠佳出现漏隙残留时，在缺损处会有大量炎性细胞及肉芽组织聚集和血栓形成，这说明封堵器对材料弹性和输送定位的要求是非常严格的。此外，这款封堵器在维持心脏结构完整和愈合过程中，能否完全降解需要长期的研究随访来验证。在国内，2010年，先健科技公司研发团队就联合广东省心血管病研究所副所长张智伟教授，进行新型生物可吸收房间隔缺损封堵系统Absnow。公开信息显示，2019年3月，该产品通过了国家药监局《创新医疗器械特别审查程序》；同年6月，该系统成功获得美国FDA认定为罕见病器械/人道主义器械。不过，这款产品至今尚未获批上市。多位专家告诉第一财经记者，可降解“补心神器”还需要时间来验证，它的好处并非一定就超过非可降解的同类产品。一位转型医疗器械研发的临床医生认为，相比可降解冠脉支架的意义，可降解封堵器的临床价值没有那么大。“可降解封堵器和可降解冠脉支架看似都是心脏植入可降解，却是具有完全不同临床意义的，可降解冠脉支架才是有划时代意义的伟大革新。”他对第一财经记者表示。上述人士还表示，他也曾考虑过进行PFO封堵器的研发，但排除了研发可降解封堵器的选项。“我认为材料的发展还不成熟。”他说道。一位心内科专家也对第一财经记者表示：“可降解有一定的好处，但是和其他封堵器比较而言，我认为并没有本质的区别，有效性验证得还不够。”PFO超适应证应用严重上述专家同时还提出了另一个与PFO治疗器械相关的问题，就是在临床上超适应证使用的情况。“医院滥用PFO治疗产品是临床上一个更需要被关注的问题。因为PFO封堵术从操作层面来讲比较简单，很多县医院医生都会做，三甲医院的小医生也会做，这就更容易产生医疗器械被一些医生不规范地使用，适应证把控不严格。”他对第一财经记者表示，“一些小医院或者非主流的医院，由于病人少，为了追求医院的业务量，就会导致产品的滥用。”针对PFO适应证的把控，上海长海医院心内科白元教授告诉第一财经记者：“大医院的适应证把控还是非常严格的，但是一些小医院对适应证的把控可能更宽，比如疾病本身还没明确与PFO相关时，就去用PFO封堵器去封堵，导致了适应证扩大了，不太规范。这与医疗器械本身的使用无关，主要是医生在疾病发病机理判断方面有失准确。”白元还称，我国每四个正常人当中就会有一个是PFO，因此PFO在全国有好几亿人，但是真正需要用到PFO封堵器手术治疗的人并没有那么多。复旦大学附属中山医院心内科潘文志教授告诉第一财经记者：“大部分PFO不需要手术，除非是有中风或者是顽固偏头痛，且是年轻人，因为老年人中风一般考虑为血管硬化，也不考虑PFO。”在全球，PFO封堵术超适应证应用的情况也已受到高度关注。近日《循环》杂志子刊：Cardiovascular Qualityand Outcomes杂志发表美国PFO应用情况数据表明，PFO封堵术超适应证的使用接近50%。近年来的循证医学证据提示，PFO封堵可能在栓塞性脑卒中合并PFO的患者中具有减少卒中复发的作用，且与偏头痛的症状缓解有少量的循证证据。上述研究的主要作者、美国贝斯泰医学中心（Baystate Medical Center）的AndrewGoldsweig教授认为，超适应证（offlabel）使用是很多医疗器械存在的普遍问题。“我们认为监管机构和付款方应制定制度，在不扼杀创造力的前提下激励适应证范围内的医疗器械应用，并推进器械治疗其他潜在适应疾病的临床研究开展。”他写道。Goldsweig还强调，器械“off-label”应用通常难以判定其为滥用还是出于人道主义的“为民着想”，这就是为何需要专业协会通过指南来引导临床方向。上海市第十人民医院泛血管中心主任张毅教授对此分析称：“不论是美国还是我国，都应该进一步梳理PFO封堵术的明确临床获益情况，并明确手术适应症和术前筛选流程。”另一位医疗器械行业专家向第一财经记者提到，临床规范化方面还需要强调的是，ASD和PFO是两个不同的适应证，一些医院把两种治疗设备混用的做法也是不可取的。
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